지방세포 노화 촉진 새 기전 규명
□ 노화 연관 만성 대사질환을 유발하는 신규 신호전달 경로가 국내 연구진에 의해 밝혀졌다.
□ 고려대학교 생명과학부 구승회 교수 연구팀은 한국기초과학지원연구원(KBSI) 황금숙 책임연구원 연구팀, 그리고 포스텍 생명과학과 김종경 교수 연구팀과의 공동연구를 통하여 “노화에 의한 BCAA 대사회로의 저하가 지방세포의 기능 이상 및 만성 대사질환을 유발하는 신규기전을 도출했다.”고 밝혔다. 연구 결과는 노화 연구분야 세계 최고의 국제학술지인 네이처 에이징(Nature Aging, IF=16.6)에 런던 현지시각 7월 24일자 논문으로 게재됐다.
(논문명: Impaired BCAA catabolism in adipose tissues promotes age-associated metabolic derangement)
□ 지방조직은 에너지 대사 항상성 조절의 핵심적 기능을 수행한다.
○ 세포노화 (cellular senescence)는 지방조직을 구성하는 지방세포, 지방전구세포 및 다양한 면역세포들에서 일어나며, 이들이 분비하는 SASP (senescence associated secretory phenotype)는 노화 촉진과 지방조직의 기능저하를 유발한다.
○ 그 결과, 간이나 근육세포의 지방 축적 및 인슐린 저항성 증가에 따른 대사질환을 유발하여 건강수명 (health span)을 감소시킨다.
□ 연구진은 이전 네이처 커뮤니케이션에 발표한 연구를 통해 간에서 CRTC2 과활성화가 인슐린 저항성 및 지방간과 비만을 유도함을 밝혔었다. 하지만, 지방세포에서의 CRTC2가 노화 및 지방조직 기능에 미치는 영향에 대한 연구결과는 보고되지 않았다.
□ 이번 연구에서 연구팀은 노화에 따른 지방세포에서의 CRTC2증가가 세포노화를 촉진하여, 궁극적으로 지방조직의 기능상실 및 노화 연관 만성 대사질환의 원인이 됨을 최초로 확인했다.
○ 지방조직에서 CRTC2는 PPAR gamma의 발현을 낮춰서 branched-chain 아미노산 (BCAA)의 분해를 억제하며, 이를 통한 mTOR complex 1 (mTORC1)의 활성증가를 유발함을 대사체-전사체 통합 분석을 통해서 밝혀냈다. mTORC1의 활성증가는 cellular senescence를 유발하고, 미토콘드리아 항상성을 제어하여 노화를 촉진한다.
○ 노화 생쥐의 지방세포에서는 SASP, 특히 IL-1beta 및 TNF-alpha의 분비가 증가되며, 이는 지방전구 세포의 분화능 억제 및 면역세포 조절을 통하여 지방세포 리모델링을 유도함을 단일세포 전사체 분석을 통하여 확인했다.
○ 특히, CRTC2를 지방세포에서 제거한 생쥐에서는 BCAA-mTORC1 축의 활성화가 제한되어, 궁극적으로 노화에 의한 만성 대사질환 유발이 억제되는 것을 밝히게됐다. 이는 CRTC2 또는 BCAA 분해 조절을 통한 노화 현상 억제가 가능함을 시사한다.
□ 구승회 고려대 교수는 “이번 연구는 융합 오믹스 최신 기술을 활용하여 노화에 의한 CRTC2의 지방세포에서의 증가가 BCAA 분해 억제를 통하여 세포노화 및 대사질환을 유발하는 핵심 원인임을 최초로 밝혔다. 따라서, 지방세포에서 선택적으로 CRTC2를 억제하거나 PPAR gamma를 활성화시키게 되면 노화 억제 및 건강수명 연장의 효과를 기대할 수 있다”고 연구의 의의를 설명했다.
(그림설명)
본 연구의 결과를 요약하는 모식도로서, CRTC2의 발현은 노화에 의해 증가되며, 이는 BCAA 이화작용의 억제 및 mTORC1 활성 증가를 통한 세포노화를 촉진함. 그 결과 TNFα 및 IL-1β 등 SASP 분비 증가를 통한 지방전구세포의 활성 감소 및 노화에 따른 지방세포 기능 저하에 따른 대사 질환을 유발하게 됨을 최초로 밝힘.